Diferenciación y Función Th1, 2 y 17

Linaje Th1 (Diferenciación, Vías, M1). .

¿Cuáles de los siguientes microorganismos constituyen los inductores patogénicos primarios para la polarización y el desarrollo del linaje efector Th1?. Helmintos tremátodos y nemátodos intestinales que dañan el epitelio mucoso. Microbios que son ingeridos por fagocitos y que sobreviven o se replican dentro de ellos (como Listeria, micobacterias y Leishmania), además de virus. Hongos extracelulares que colonizan epitelios y son reconocidos por el receptor Dectin-1. Alérgenos proteicos que activan selectivamente a los mastocitos mediante receptores FcεRI.

Relacione cada citocina polarizante de la inmunidad innata temprana con su célula productora principal y su rol en la inducción de Th1: IL-12. IFN-γ innato. IL-18 e IFNs tipo I.

Respecto a la estructura y transducción de señales del receptor de IFN-γ presente en la membrana del linfocito T CD4⁺ naive, ¿cuál es la vía bioquímica correcta que se activa tras la unión del ligando?. Heterodimerización de las cadenas IFNγR1 e IFNγR2 -> activación de JAK1 y JAK2 -> fosforilación y dimerización de STAT1. Homodimerización de cadenas IL-4Rα -> reclutamiento de IRS-2 -> activación de STAT6 mediada por JAK3. Unión al receptor multimerico gp130 -> activación exclusiva de STAT3 mediada por TYK2. Internalización por clatrina -> fosforilación de STAT4 mediada por la cinasa dependiente de ciclinas.

¿Cuál es el nombre del factor de transcripción maestro de linaje (perteneciente a la familia T-box) cuya expresión es inducida por STAT1 y que controla la transcripción directa del gen IFNG en los linfocitos Th1?.

¿Qué factor citoplasmático de la familia STAT es fosforilado y activado directamente cuando la IL-12 se acopla a su receptor en la célula T activada por antígeno, cooperando con T-BET para maximizar la producción de IFN-γ?. STAT3. STAT4. STAT6. STAT5.

Ordene cronológicamente los acontecimientos que transforman a un linfocito T CD4⁺ naive en una célula efectora Th1 completamente diferenciada y amplificada: La_DC_activada_produce_IL-12_y_las_células_NK_circundantes_liberan_IFN-γ_innato. La_IL-12_señaliza_vía_STAT4,_la_cual_coopera_intracelularmente_con_T-BET. T-BET_y_STAT4_inducen_la_remodelación_epigenética_del_locus_IFNG,_promoviendo_la_secreción_masiva_de_IFN-γ. La_célula_dendrítica_ingiere_patógenos_intracelulares_y_presenta_antígenos_vía-MHC-II-al_TCR_(Señal_1_y_2). El_IFN-γ_secretado_por_el_Th1_maduro_retroalimenta_autocrinamente_la_vía_Th1_e_inhibe_activamente_a_Th2_y_Th17. El_IFN-γ_señaliza_vía_STAT1_para_inducir_la_expresión_transcripcional_de_T-BET_en_el_linfocito_T.

¿Cuáles de los siguientes eventos moleculares y epigenéticos ocurren durante la estabilización y compromiso irreversible del linaje Th1?. Cambios en la acetilación y desmetilación de histonas en el promotor y regiones reguladoras del gen IFNG que lo mantienen accesible a la ARN polimerasa. Condensación de la cromatina hacia un estado cerrado e inaccesible en los loci que codifican para citocinas no afines (como IL4 e IL13). Transmisión heredable de las modificaciones de cromatina a las células hijas durante las divisiones mitóticas del clon. Desmetilación permanente del promotor del gen del factor de transcripción maestro GATA3. Apertura selectiva del locus génico de IL17A para cotranscribirse de forma obligada.

¿A través de qué mecanismos moleculares el IFN-γ producido por los linfocitos Th1 ejerce la inhibición cruzada recíproca sobre las otras subpoblaciones cooperadoras?. Induce apoptosis mediada por FasL en todos los linfocitos B del centro germinal. Bloquea la señalización y expresión de los factores de transcripción requeridos para la diferenciación hacia Th2 (reprime a GATA3) y Th17 (reprime a RORγt). Escinde enzimáticamente a las cadenas de citocinas IL-4 e IL-13 en el espacio extracelular. Provoca la desfosforilación inmediata de la cinasa JAK1 en mastocitos tisulares.

Ordene la secuencia de activación clásica del macrófago (M1) dependiente de linfocitos efectores Th1: Interacción_física_de_contacto_entre_CD40L_(en_Th1)_y_el_receptor_CD40_(en_el_macrófago),_activando_NF-κB_y_AP-1. El_Th1_secreta_IFN-γ_hacia_la_sinapsis_inmunológica,_el_cual_se_une_al_IFNγR_del_macrófago_activando_STAT1. El_macrófago_infectado_procesa_patógenos_intracelulares_y_expone_péptidos_en_su_MHC-II. La_cooperación_transcripcional_entre_NF-κB,_AP-1_y_STAT1_induce_la_síntesis_de_enzimas_microbicidas_en_el_macrófago. El_linfocito_efector_Th1_reconoce_el_complejo_antigénico_específico_mediante_su_TCR. El_Th1_se_activa_y_expresa_de_forma_inducida_el_ligando_de_membrana_CD40L_(CD154).

Seleccione los sistemas enzimáticos y mediadores citotóxicos que son directamente sintetizados y ensamblados en el fagolisosoma del macrófago activado clásicamente (M1) para destruir a las bacterias fagocitadas: Enzima inducible óxido nítrico sintasa (iNOS), que convierte la L-arginina en óxido nítrico (NO). Complejo de la oxidasa fagocítica ensamblado en la membrana del fagolisosoma, que produce intermediarios reactivos del oxígeno (ROS). Aumento en la concentración de enzimas hidrolíticas y proteasas lisosomales ácidas. Liberación masiva de proteína básica principal (MBP) catiónica. Producción de colágeno y factores de reparación mediada por arginasa-1.

Relacione cada señal inductora presente en la superficie o entorno del macrófago M1 con los factores de transcripción nucleares que activa específicamente: Señal por CD40L (contacto físico con Th1). Señal por IFN-γ (citocina soluble). Señal por IL-4 e IL-13 (vía alternativa M2).

Además de la destrucción microbicida intracelular, ¿cuáles de las siguientes funciones accesorias proinflamatorias y amplificadoras son ejecutadas por los macrófagos M1 activados por Th1?. Aumento significativo en la expresión de moléculas de MHC clase II y componentes del proteasoma. Aumento de los coestimuladores B7 (CD80 y CD86) para potenciar la reactivación de linfocitos T. Secreción de citocinas proinflamatorias sistémicas como TNF e IL-1. Secreción de quimiocinas que reclutan más leucocitos (monocitos y neutrófilos) al foco tisular. Secreción de IL-12, que estimula una mayor diferenciación de células Th1 y producción de IFN-γ. Secreción de IL-5 para estimular la hematopoyesis de eosinófilos en médula ósea.

¿Qué citocina antiinflamatoria e inmunorreguladora secretan los propios linfocitos Th1 (junto al IFN-γ y TNF) para ejercer un bucle de retroalimentación negativa que inhibe a las APCs y previene el daño tisular colateral excesivo?.

Linaje Th2. .

¿Cuáles son los estímulos antigénicos y desencadenantes biológicos primarios que inducen de manera característica el desarrollo de una respuesta polarizada Th2?. Bacterias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y virus patógenos. Helmintos parásitos multicelulares y alérgenos ambientales que contactan superficies epiteliales. Hongos extracelulares reconocidos de forma selectiva por receptores de lectina tipo C (Dectin-1). Protozoos fagocitados por macrófagos como Leishmania major.

Ante el daño tisular o estrés en barreras mucosas provocado por helmintos o agresores ambientales, las células epiteliales secretan citocinas conocidas como "alarminas". ¿Cuáles forman parte de este grupo iniciador de la vía Th2?. TSLP (linfopoyetina estromal tímica). IL-33. IL-25. IL-12. IL-23.

Ordene la secuencia cronológica de señalización intracelular que conduce al compromiso genético y diferenciación del linfocito Th2 desde un estado naive: Secreción_de_citocinas_Th2_con_autorrefuerzo_positivo_y_bloqueo_de_la_diferenciación_Th1/Th17. Reconocimiento_del_antígeno_presentado_por_la_APC_mediante_el_TCR_(Señales_1_y_2). Remodelación_epigenética_y_descompactación_de_la_cromatina_en_el_clúster_génico_de_IL4,_IL5_e_IL13. Reclutamiento_de_cinasas_Janus_(JAK1/JAK3)_y_fosforilación_del_factor_citoplasmático_STAT6. Inducción_transcripcional_y_activación_nuclear_del_factor_maestro_de_linaje_GATA3. Unión_de_la_citocina_polarizante_IL-4_a_su_receptor_heterodimérico_de_superficie.

¿Cuál es la estructura molecular del receptor de interleucina-4 (IL-4R) en los linfocitos T colaboradores naive y qué vías de señalización intracelular activa?. Homodímero compuesto por dos cadenas idénticas que reclutan tirosina cinasas de la familia Src. Heterodímero formado por la cadena IL-4Rα asociada a la cadena gamma común (γc), que transduce señales vía JAK1, JAK3, STAT6 y la molécula IRS-2 (sustrato del receptor de insulina 2). Heterotrímero compuesto por IL-4Rα, IL-12Rβ1 y gp130 acoplado de forma obligada a STAT4. Receptor de siete dominios transmembrana acoplado a proteína Gq que moviliza calcio intracelular.

¿Cuál es el nombre del factor de transcripción maestro indispensable para la diferenciación del linaje Th2 que interacciona directamente con los promotores de IL4, IL5 e IL13?.

¿Cuál es el mecanismo molecular directo por el cual el factor de transcripción GATA3 bloquea la diferenciación recíproca hacia el linaje Th1?. Provoca la degradación proteosomal inmediata de la citocina IFN-γ en vesículas secretoras. Reprime la expresión transcripcional de la cadena de señalización del receptor de IL-12 (IL-12Rβ2) en el linfocito T. Bloquea la expresión de moléculas CD4 y CD28 en la membrana plasmática. Induce apoptosis mediada por caspasa 8 en células NK circulantes.

Aunque la IL-4 y la IL-13 comparten receptores y gran parte de sus funciones biológicas efectoras, ¿cuál es una diferencia funcional fundamental entre ambas respecto al linfocito T?. La IL-4 no puede inducir cambio de isotipo a IgE, mientras que la IL-13 sí lo hace de forma exclusiva. La IL-13 no participa en la diferenciación de linfocitos T naive a células Th2 (función privativa de la IL-4). La IL-13 solo activa macrófagos M1 y reprime la respuesta de células epiteliales. La IL-4 no se une a receptores heteroméricos con IL-4Rα.

Relacione cada citocina efectora del linaje Th2 con su diana celular primaria y su acción biológica más característica: IL-4. IL-5. IL-13. IL-4 e IL-13.

¿Cuál es la estructura del receptor de Interleucina-5 (IL-5R) y qué vía intracelular de señalización activa de forma principal en los eosinófilos maduros?. Heterodímero formado por una cadena específica IL-5Rα y una subunidad beta común (βc), que señaliza mediante JAK2 y STAT3. Homodímero acoplado a la tirosina cinasa ZAP-70 y a la proteína LAT. Heterotrímero acoplado a la vía Smad2/3 dependiente de serina/treonina cinasas. Receptor monomérico acoplado a cinasa JAK1 y al factor NF-κB.

¿Cuáles de los siguientes mecanismos de defensa física y bioquímica son puestos en marcha por la inmunidad tipo 2 en barreras mucosas (mecanismo "weep and sweep") para expulsar helmintos gastrointestinales?. Aumento notable de la secreción de moco por células caliciformes inducido por IL-13. Incremento de las contracciones y de la motilidad del músculo liso gastrointestinal (peristaltismo) estimulado por IL-4 e IL-13. Formación de una barrera física mucosa viscosa que atrapa a los helmintos e impide su anclaje epitelial. Secreción masiva de defensinas inducida de forma directa por IFN-γ. Generación de inflamación neutrofílica aguda destructora de criptas epiteliales.

¿Cómo participan de forma coordinada los anticuerpos IgE y los eosinófilos activados por Th2 para destruir helmintos parásitos no fagocitables?. La IgA induce desgranulación de eosinófilos con liberación de mediadores que atraen leucocitos, mientras los mastocitos activados por IL-12 vierten proteínas de gránulo (proteína básica principal, MBP) que destruyen el tegumento del helminto. La IgE induce desgranulación de mastocitos con liberación de mediadores que atraen leucocitos, mientras los eosinófilos activados por IL-5 vierten proteínas de gránulo (proteína básica principal, MBP) que destruyen el tegumento del helminto. La IgE induce desgranulación de eosinófilos con liberación de mediadores que atraen leucocitos, mientras los mastocitos activados por IL-12 vierten proteínas de gránulo (proteína básica principal, MBP) que destruyen el tegumento del helminto. La IgA induce desgranulación de mastocitos con liberación de mediadores que atraen leucocitos, mientras los eosinófilos activados por IL-5 vierten proteínas de gránulo (proteína básica principal, MBP) que destruyen el tegumento del helminto. La IgE induce desgranulación de eosinófilos con liberación de mediadores que atraen leucocitos, mientras los mastocitos activados por IL-5 vierten proteínas de gránulo (proteína básica principal, MBP) que destruyen el tegumento del helminto.

Respecto a los macrófagos activados por la vía alternativa (M2) inducidos por las citocinas Th2 (IL-4 e IL-13), ¿cuáles afirmaciones describen con exactitud sus propiedades funcionales?. Suprimen la activación clásica M1 y atenúan la inflamación destructiva tisular. Producen elevadas concentraciones de óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno (ROS). Secretan citocinas antiinflamatorias reguladoras, principalmente IL-10 y TGF-β. Promueven la proliferación de fibroblastos, la síntesis de colágeno, la fibrosis y la neoangiogénesis (reparación de heridas). Producen factores de crecimiento tisular como PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y FGF (factor de crecimiento de fibroblastos). Liberan IL-12 e IL-23 para mantener la polarización Th1 y Th17.

Compare la dicotomía funcional entre macrófagos activados clásicamente (M1) y macrófagos activados alternativamente (M2) según las citocinas de inducción y sus productos biológicos principales: M1 (Vía Clásica - Th1. M2 (Vía Alternativa - Th2). Inhibición de M1 por M2.

Ordene la secuencia fisiopatológica que conduce a la desgranulación de mastocitos y reacción alérgica inmediata orquestada por la vía Th2: Los_anticuerpos_IgE_circulantes_se_fijan_con_alta_afinidad_a_receptores_FcεRI_en_mastocitos_tisulares. Exposición_inicial_al_alérgeno_y_diferenciación_de_células_Th2_en_el_epitelio. Reexposición_al_alérgeno_que_entrecruza_las_moléculas_de_IgE_unidas_a_los_FcεRI. Desgranulación_masiva_del_mastocito_con_liberación_rápida_de_histamina,_leucotrienos_y_prostaglandinas. Vasodilatación,_edema,_broncoespasmo_e_hipersensibilidad_inmediata_tisular. Las_células_Th2_y_Tfh_secretan_IL-4_para_inducir_cambio_de_isotipo_a_IgE_en_linfocitos_B.

Seleccione las manifestaciones patológicas y enfermedades que se derivan de una respuesta Th2 excesiva o aberrante frente a antígenos inocuos: Asma bronquial alérgica con hiperreactividad de vías respiratorias e hipersecreción de moco mediada por IL-13. Infiltración tisular crónica por eosinófilos (eosinofilia tisular y periférica) sostenida por IL-5. Dermatitis atópica, rinitis alérgica y anafilaxia sistémica dependientes de IgE. Fibrosis patológica en órganos crónicamente inflamados mediada por sobreactivación de macrófagos M2. Destrucción de la mielina por infiltrados masivos de neutrófilos en sustancia blanca. Formación de granulomas caseosos tuberculosos en parénquima pulmonar.

Linaje Th17. .

¿Cuáles son los microorganismos inductores primarios y sensores de la inmunidad innata que desencadenan de forma especializada el desarrollo del linaje Th17?. Bacterias intracelulares fagocitadas como Listeria monocytogenes detectadas por receptores citosólicos NOD. Helmintos nemátodos reconocidos tras el daño mecánico de enterocitos. Bacterias extracelulares y hongos patógenos cuyos componentes (como glucanos de pared fúngica) son censados por el receptor de lectina tipo C Dectin-1 y TLRs en células dendríticas. Virus con cubierta lipídica que estimulan receptores de interferón tipo I.

¿Cuáles de las siguientes citocinas cooperan de forma obligatoria en el microambiente temprano para inducir el inicio (inducción temprana) de la diferenciación Th17 a partir de un linfocito naive?. Interleucina-6 (IL-6). Interleucina-1 (IL-1). Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Interferón gamma (IFN-γ). Interleucina-4 (IL-4).

¿Qué citocina producida por las células dendríticas y macrófagos es requerida para la supervivencia, proliferación y mantenimiento a largo plazo del linaje Th17, aunque no interviene en los pasos iniciales de su cebado naive?.

Relacione cada factor molecular del eje Th17 con su función transcripcional o citocina inductora correspondiente: STAT3. RORγt (RORc). TGF-β + IL-6. IL-21.

Ordene secuencialmente los eventos de diferenciación que comprometen a un linfocito T CD4⁺ naive en el linaje efector Th17: Cooperación_de_STAT3_y_TGF-β_para_inducir_la_expresión_del_factor_maestro_RORγt. Acción_de_la_IL-23_sobre_la_célula_T_diferenciada_para_mantener_y_estabilizar_el_linaje_Th17. Señalización_por_IL-6_en_el_linfocito_T_que_induce_la_activación_del_factor_STAT3. Producción_de_citocinas_innatas_proinflamatorias:_IL-6_e_IL-1_por_la_APC. Detección_de_bacterias_extracelulares_u_hongos_por_Dectin-1/TLR_en_células_dendríticas. RORγt_y_STAT3_activan_la_transcripción_de_los_genes_que_codifican_para_IL-17A,_IL-17F_e_IL-22.

¿En qué tejido del organismo son especialmente abundantes las células Th17 en condiciones basales, y qué elemento ambiental es indispensable para su inducción fisiológica local?. En la médula ósea; inducidas por niveles elevados de eritropoyetina. En la pulpa roja esplénica; promovidas por hematíes senescentes. En las mucosas del tracto gastrointestinal; su desarrollo depende de bacterias comensales de la microbiota entérica (como especies relacionadas con Clostridium). En el timo profundo; inducidas por el factor AIRE durante la selección negativa.

Respecto a las características estructurales de la familia de la Interleucina-17 (IL-17), ¿cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?. Pertenece a la familia de citocinas de cuatro hélices alfa y utiliza la cadena gamma común (γc). Comprende seis proteínas relacionadas estructuralmente (de IL-17A a IL-17F), siendo IL-17A la mediadora principal, y ni la citocina ni sus receptores muestran homología con otras familias conocidas. Señaliza exclusivamente mediante JAK2 y dimerización nuclear directa de STAT4. Es un heterodímero idéntico a la IL-12 que se acopla a tirosina cinasas solubles tipo Src.

¿Cómo actúa de forma mecanística la citocina IL-17 para desencadenar el reclutamiento masivo de neutrófilos en el sitio de infección?. Se une directamente al neutrófilo circulante y activa su desgranulación inmediata mediante perforinas. Actúa sobre células del estroma, fibroblastos y células endoteliales, induciéndolas a secretar quimiocinas (como IL-8/CXCL8), citocinas inflamatorias (TNF, IL-1, IL-6) y factores de colonias (G-CSF). Escinde enzimáticamente a las proteínas de la matriz extracelular para abrir poros vasculares. Induce apoptosis en macrófagos locales para que sus restos atraigan a los neutrófilos.

Ordene la secuencia completa de la respuesta inflamatoria neutrofílica mediada por IL-17 frente a una infección bacteriana extracelular: El_G-CSF_estimula_la_médula_ósea_aumentando_la_producción_y_salida_de_neutrófilos_al_torrente_sanguíneo. Los_neutrófilos_reclutados_fagocitan_y_destruyen_a_las_bacterias_en_sus_fagolisosomas. Los_neutrófilos_siguen_el_gradiente_quimiotáctico_de_IL-8_y_se_extravasan_al_tejido_infectado. Linfocitos_efectores_Th17_reconocen_el_antígeno_y_secretan_IL-17A_e_IL-17F. Las_células_del_estroma_sintetizan_quimiocinas_(IL-8),_TNF_y_el_factor_estimulador_G-CSF. La_IL-17_se_une_a_sus_receptores_en_células_tisulares_(fibroblastos_y_endotelio).

¿Cuáles de los siguientes mediadores son secretados de forma secundaria por las células tisulares y leucocitos tras recibir la señal estimuladora de la IL-17?. Quimiocinas quimioatrayentes de neutrófilos (como IL-8 / CXCL8). Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Factor de necrosis tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1). Interleucina-6 (IL-6). Interleucina-4 (IL-4). Interferón gamma (IFN-γ).

¿Qué moléculas microbicidas de síntesis epitelial son inducidas cooperativamente por la acción combinada de la IL-17 y la IL-22 para perforar y lisar a bacterias y hongos en las superficies mucosas?.

Respecto a las funciones exclusivas de la Interleucina-22 (IL-22) en los tejidos, ¿cuál de las siguientes acciones biológicas es mediada por esta citocina pero NO por la IL-17?. Reclutamiento de neutrófilos y aumento de la neutropoyesis medular mediada por G-CSF. Inducción de proliferación de células epiteliales, regeneración tisular y refuerzo estructural de la integridad de la barrera mucosa. Activación de linfocitos B para cambio de isotipo hacia IgE. Activación clásica de macrófagos M1 dependiente de óxido nítrico.

Relacione cada citocina del linaje Th17 con su mecanismo efector predominante en la respuesta inmune: IL-17 (IL-17A / IL-17F). IL-22. Cooperación IL-17 + IL-22. IL-21.