el primero de una larga lfnea de antibi6ticos que inhiben la
biosfntesis del peptidoglucano penicilina 1.
Convencionalmente, las bacterias se dividen en dos grupos, grampositivas y gramnegativas 1.
Para permitir la captacion de nutrientes hidrofilos
y excrecion de los productos de desecho, las bacterias
gramnegativas tienen porinas 1.
componen la capa extema de la
membrana externa de las bacterias gramnegativas tambien son
moleculas farmacologicamente importantes Los lipopolisacaridos (LPS 1.
hay un grupo
de otros polimeros que desempefian funciones importantes en la
adherencia a los tejidos del hospedero y a otros aspectos de su patogenicidad,
incluidos los acidos lipoteicoicos y teicoicos de Ia pared 1.
Estas
proteinas tienen un enlace covalente a peptidos que no forman
enlaces cruzados en el peptidoglucano por accion de las enzimas
conocidas como sortasas 1.
es un disac:irido compuesto porN-acetil-
glucosamina conectado mediante enlace beta con el hidroxilo
del carbono 4 del acido N-acetil muramico, que se torna funcional
en el carbona C3 de la molecula de lactato con un peptido El mon6mero de mureina 1.
conocido
como enolpiruvato transferasa, transfiere enolpiruvato a partir
de fosfoenolpiruvato (PEP) a UDP-NAG para formar UDP-NAG
enolpiruvato eter MurA 1.
(tambien
conocida como UDP-NAG-enolpiruvato reductasa) reduce
el doble enlace para producir UDP-NAM, que posee un carboxilato
libre y actua como pun to de enlace para la cadena peptfdica. La flavoenzima MurB 1.
un analogo de PEP que inhibe MurA. la fosfomicina, 1.
afiaden aminoacidos L-alanina, L-glutamato y diamino acido en
forma secuencial [como L-lisina o como acido diaminopimelico
(DAP MurC, MurD y MurE 1.
la primera
reaccion requiere la transfmmaci6n de las dos moleculas de
L-alanina en D-alanina. Esta reaccion es catalizada por la enzima alanino racemasa 1.
En la segunda reaccion, una enzima dependiente de
ATP denominada D-Ala-D-Ala sintasa (o D-Ala-D-Aia ligasa B
[DdiB]) 1.
El dipeptido resultante D-AlaD-
Ala se afiade a UDP-NAM-tripeptido por accion de MurF 1.
UDP-NAML-Ala-D-Glu-L-Lis (o m-DAP-)-D-Ala-DAla,
una molecula conocida como nucle6tido de Park 1.
se denomina transportador
porque los monomeros de murefna, como muchos otros
precursores de la pared bacteriana, se ensamblan en ella y se
suministran a la superficie de la medula plasmatica El fosfato de bactoprenol (BP) 1.
el UDP-NAM-peptido se fija allfpido transportador
son mediadas por una protefna de membrana integral
denominada MraY. 1.
Una vez que NAM-peptido se fija allfpido transportador en Ia
superficie citoplasmica de Ia membrana, una enzima relacionada
con la membrana MurG 1.
para
producir un lfpido anclado al disacarido NAM-NAG, a menudo
conocido como Lipido II. 1.
En S. aureus, tres enzimas diferentes
ensamblan ramas de pentapeptido de lisina a partir de tARN
cm·gada en forma apropiada (FemA, FemB y FemX) 1.
Los monomeros de murefna en Ia superficie extema de Ia membrana
citoplasmica se polimerizan 1.
La
polimerizacion es catalizada por enzimas denominadas peptidoglucano
glucosiltransferasas (PGT, antes transglucosilasas 1.
Con cada reaccion de glucosilacion, se Iibera difosfato
de bactoprenol y regresa a Ia superficie interna de la membrana citoplasmica,
donde pierde un grupo fosfato para formar fosfato de
bactoprenol (paso catalizado por una desfosforilasa 1.
En Ia etapa final de Ia sfntesis de Ia pared bacteriana, las cadenas
de murefna forman enlaces cruzados entre si por acci6n de las
enzimas transpeptidasas (TP). 1.
Dado que estas se identificaron en
primer Iugar como objetivos moleculares de Ia penicilina, tambien
se conocen como proteinas fijadoras de penicilina (PBP 1.
un grupo amino libre
del aminoacido terminal del peptido, un hidroxilo de serina en e1
sitio activo de Ia enzima TP, actua sobre el enlace amida D-AlaD-
Ala de uno de los peptidos en el polimero de glucanos, formando
un producto intermedio En el paso de activaci6n, 1.
un grupo amino libre en el aminoacido terminal
del peptido que actua como puente (glicina para muchas bacterias
grampositivas) o DAP En el paso de
acoplamiento 1.
un betalactamico, parece simular el sustrato terminal
D-Ala-D-Ala: se une en el sitio activo de TP, donde reacciona
con Ia serina nucleofilica para formar un complejo covalente
de enzima-penicilina La
penicilina, 1.
inicia con Ia transferencia
de una molecula de fosfato de NAG a partir de UDP-NAG a!
fosfato de bactoprenol micobacteriano. La sfntesis de NAG-arabinogalactano 1.
cataliza Ia adici6n de unidades de arabinosa.
El iicido mic61ico es un acido graso largo, complejo, rarnificado. La
arabinosil transferasa 1.
cataliza Ia formaci6n de estas
cadenas de hidrocarburos saturados a enzima
sintetasa de iicidos grasos 1 (FAS1) 1.
cataliza Ia union de estas cadenas Ia sintetasa de iicidos grasos
2 (FAS2) 1.
Estas enzimas crean orificios
en la pared bacteriana que permiten la remodelacion y expansion. autolisinas 1.
Los estudios han
demostrado que el antagonismo unilateral de la sfntesis de mureina
(p. ej., par farmacos similares a la penicilina) ocasiona autolisis 1.
una cefalosporina de primera generacion,
se basa en la inhibicion especifica del paso de transpeptidacion
en la sintesis de la pared bacteriana y su efecto en
este mecanismo regulador efecto bactericida efecto bacteriostatico.
un analogo estructural de D-Ala, es un farmaco
de segunda linea utilizado para el tratamiento de M. tuberculosis
resistente a multiples farmacos La cicloserina bacitracina.
recibio ese nombre porque se identifico por
primera vez en un microrganismo del genera Bacillus, es un
peptido antibiotico que interfiere con la desfosforilacion del difosfato
de bactopreno la piridoxina la bacitracina.
es un farmaco utilizado en el tratamiento de
Ia infeccion por C. dijficile, como se menciona en el caso clfnico;
es un glucopeptido con actividad bactericida contra bacilos
grampositivos (como clostridios) y cocos grampositivos La vancomicina La televancina.
son lipoglucopeptidos
relacionados con un espectro similar de accion La telavancina, dalbavancina y oritavancina La telavancina, vancomicina y oritavancina.
Los bacilos
gramnegativos son resistentes a la accion de estos farmacos,
que interrumpen la sfntesis de Ia pared bacteriana al unirse
estrechamente a la terminacion D-Ala-D-Ala de la unidad de
monomero de murefna, con lo que se inhibe la polimerizacion del peptidoglucano elongacion del peptidoglucano.
Los efectos secundarios de la vancomicina incluyen rubor cutaneo o exantema slndrome de hombre rojo o erupcion medicamentosa.
la inhibici6n
de la formaci6n de enlaces cruzados del polfmero de mureina.
Qufmicamente, la clave para este mecanisme de accion es la
presencia de un anillo betalactiimico anillo de purina.
A diferencia
del nucleotido de Park en una reacci6n de sustrato normal, los
anillos betalactamicos hacen que su extremo carboxilo terminal
sea incapaz de separarse del resto de la molecula. Por lo que el
extrema amino terminal entrante del peptido adyacente no puede
unirse al producto enzimatico intermedio acilo y Ia transpeptidasa
alcanza un complejo no funcional complejo funcional .
Este modo de
inhibicion enzimatica irreversible en ocasiones se conoce como inhibicion de sustrato de suicidio. inhibicion competitiva de sustrato .
Puesto que las celulas crecen, la
inhibicion de transpeptidasa ocasiona autolisis mediada por autolisinas
y muerte celular. Por tanto, como regia, los betalactamicos
son bactericidas bacteriostaticos.
Las diversas clases de farmacos betalactamicos se incluyen
en cuatro familias: penicilinas, cefalosporinas monobactiimicos y carbapenemicos.
En terminos generales, el desanollo de estas familias se
debio a los esfuerzos de los farmac6logos para mejorar el espectro de accion resistencia a los antibioticos.
suelen tener un espectro de accion mas amplio Ia ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina y penicilina G.
uelen tener un espectt·o de acci6n mas estrecho oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina y penicilina G Ia ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina.
viven en celulas humanas, como Chlamydia, en terminos
generales son resistentes a los betalactamicos porque las celulas
de los marniferos suelen carecer de mecanismos que los capten
y, por tanto, estas bacterias suelen tener una estructura de pared
bacteriana especial o bien carecen de ella. las bacterias intracelulares las bacterias extracelulares.
La resistencia a los antibi6ticos puede codificarse por genes cromosomicos (intrinsecos) o adquiridos (extrinsecos). plasmidos con betalactamasas.
son codificadas en cromosomas
o pliismidos del ADN extracromos6mico beta/actamasas betalactamicos.
Microrganismos como Ia Klebsiella pneumoniae y E. coli
tambien pueden producir betalactamasas de espectro extendido
(BLEE) y carbapenemasas betalactamicos y carbapenemicos.
las hacen resistentes a Ia mayor
parte de antibi6ticos betalactamicos, incluidas penicilinas, cefalosporinas,
el monobactamico aztreonam carbapenemicos.
se administran de forma simultanea
con antibi6ticos betalactamicos inhibidores de Ia betalactamasa inhibidores de TP.
Cuatro ejemplos de estos inhibidores son el acido clavuliinico (clavulanato), sulbactam, tazobactam y avibactam el iicido clavuliinico (clavulanato), sulbactam,
tazobactam y avibactam.
Los betalactamicos actuan en forma sinergica con los amino glucosidos los carbapenemicos.
(un monobactamico)
es especial porque no tiene reacci6n cruzada con otra
penicilina o carbapenemico El aztreonam La ampicilina.
se administra por via intravenosa Ia penicilina G la penicilina V.
Estos farmacos son estructuralmente resistentes a las
betalactamasas estafiloc6cicas que son codificadas por genes de plasmidos en la mayoria de los aislados clinicos. penicilinas antiestafiloc6cicas oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina ;
meticilina.
son miembros de un tercer grupo
de penicilinas, las aminopenicilinas La ampicilina y amoxicilina La ampicilina y amoxiciclina.
El cuarto grupo de farmacos de las penicilinas las carboxipenicilinas las metaciclinas.
La resistencia a las
betalactamasas codificadas cromos6micamente de Enterobacter
y Pseudomonas afiade a los microrganismos el espectro de las carboxipenicilinas. ticarcilina.
Las cefalosporinas de primera generaci6n cefazolina, cefalexina y cefadroxilo cefazolina, cefaloxina
y cefadroxilo.
Las cefalosporinas de segunda generaci6n pueden dividirse
en dos grupos la cefuroxima actividad contra H. injluenzae cefotetan y cefoxitina actividad contra
Bacteroides.
Las cefalosporinas de tercera generaci6n ceftriaxona, cefotaxima y cefpodoxima ceftriaxona, cefotaxima
y cefpodoxima.
es otra cefalosporina de tercera generaci6n de uso comun;
su espectro difiere del de otros farmacos porque tiene actividad
importante contra Pseudomonas aeruginosa y minima actividad
contra microrganismos grampositivos La ceftazidima La ceftriaxona.
es la unica cefalosporina de cuarta generaci6n
disponible hoy. La cefepima La ceftazidima.
es una cefalosporina de quinta generaci6n. La ceftarolina La ceftalozona.
es una cefalosporina novedosa de administraci6n
intravenosa disponible en combinaci6n con tazobactam, un
inhibidor de las betalactamasas. La ceftolozana La ceftarolina.
contienen una cadena lateral de N-metiltiotetrazol
(NMTI) que ocasiona efectos secundarios especiales. El cefotetan y cefoperazona aztreonam.
El cefotetan y cefoperazona ocasiona efectos secundarios especiales: reaccion tipo disulfiram efecto sobre el metabolismo de la vitamina K.
El unico monobactamico disponible el aztreonam el imipenem.
hoy, en la practica clinica, se utilizan cuatro carbapenemicos: imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem. imipenem, meropenem, tetrapenem y ertapenem.
Como el imipenem, es desactivado por
la dihidropeptidasa humana renal I, farmaco que se administra
en forma simultanea con cilastatina doripenem.
es un antibiotico lipopeptido ciclico. Es poco
claro su mecanismo exacto de accion, pero parece integrarse
las membranas de las bacterias grampositivas La daptomicina cilastatina.
son tres farmacos
de primera lfnea para el tratamiento de la tuberculosis El etambutol, pirazinamida e isoniazida (INH) El etambutol, pirazinamida e imepenem (INH.
un farmaco relacionado de
segunda linea, actuan sobre el complejo FAS2 y tienen actividad
bactericida, aunque se desconoce su mecanismo exacto de
accion. la etionamida La isoniazida.
La resistencia
a la isoniazida casi siempre se debe a mutaciones de
desactivaci6n en la enzima micobacteriana catalasa-peroxidasa el gen inhA.
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