Patología Molecular

Un carcinoma infiltrante de mama grado 2 de Nottingham, con expresión de estrógenos del 90% y de progesterona del 10%, ausencia de expresión de HER2 y un ki67 del 25% se clasificaría como. Luminal A. Luminal B. Triple negativo. Ninguna es correcta.

¿Qué subgrupo molecular del cáncer de mama da más frecuentemente metástasis óseas?: Tumores luminales. Tumores con sobreexpresión de HER2. Tumores triple negativos. Los grupos moleculares no permiten predecir la localización de las metástasis.

¿Qué gen se encuentra frecuentemente mutado en los carcinomas lobulillares infiltrantes de mama, cuya consecuencia es la inactivación de la E-cadherina?: BRCA1. BRCA2. CDH1. TP53.

¿La mutación de qué genes confiere una mayor respuesta al tratamiento con inhibidores de PARP en el cáncer de ovario?: BRCA1 y BRCA2. PTEN. Microsatélites. KRAS.

¿Qué mutación se detecta en la mayoría de casos de tumores ováricos de células de la granulosa del adulto?: HER2. KRAS. FOXL2. TP53.

¿Qué subgrupo molecular del cáncer de endometrio es el que tiene mejor pronóstico?: Grupo ultramutado o con mutación de POLE. Grupo con inestabilidad de microsatélites o MSI. Grupo copy number low. Grupo copy number high o serous-like.

¿Cuál es la traslocación más frecuente que ocurre en el linfoma de Burkitt?: t(11;14). t(14;18). t(8;14). t(11;18).

¿Qué determinación molecular solicitaría tanto para diagnóstico como para tratamiento ante un paciente con diagnóstico de una tricoleucemia en médula ósea?: FISH de la traslocación de BRAF. PCR para la mutación de BRAF. FISH de BCL2 y los reordenamientos de los linfocitos B (IgH). PCR de MYD88.

Dentro de los linfomas B difusos de célula grande, existe una entidad denominada “double-expressors”, de conducta clínica más agresiva, que se define por: Expresión inmunohistoquímica de CD20 y BCL2. Expresión inmunohistoquímica de BCL6 y CD10. Expresión inmunohistoquímica de BCL2 y ki67 alto. Expresión inmunohistoquímica de BCL2 y C-MYC.

¿Qué característica NO es correcta en los linfomas B difusos de célula grande de origen de célula activada (ABC) o subtipo activado?: Tienen un curso clínico menos agresivo respecto al subgrupo de origen centro germinal (GCB). Se caracterizan por la ausencia de expresión de CD10 y la expresión de MUM-1. Se originan en fases de diferenciación hacia plasmablasto o célula plasmática. Todas las opciones anteriores son correctas.

¿Qué técnica/s se utiliza/n para la confirmación diagnóstica de los linfomas B de alto grado?: Estudio de FISH para la amplificación de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6. Estudio de FISH para la traslocación de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6. Estudio de FISH para la traslocación t(8;14) y de inmunohistoquímica de KI67, con un índice proliferativo superior al 80%. Estudio de inmunohistoquímica para expresión de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6.

Ante la sospecha de un paciente con micosis fungoide, ¿cuál de las siguientes técnicas le resultaría más útil para confirmar su sospecha diagnóstica?: Determinación inmunohistoquímica de marcadores T y PCR para la detección de mutación de C-KIT. Determinación inmunohistoquímica de marcadores T y PCR de los reordenamientos del receptor T (TCR). Determinación inmunohistoquímica de CD1a y S-100 y PCR para la detección de mutación de BRAF. Determinación inmunohistoquímica de marcadores B y PCR de los reordenamientos de los linfocitos B (IgH).

De las siguientes afirmaciones, indique cuál es la CORRECTA: Un biomarcador pronóstico es aquel marcador asociado con el grado respuesta a un determinado tratamiento. Todos los tumores tienden a acumular el mismo número de mutaciones por megabase. Los términos de marcador pronóstico y marcador predictivo suelen usarse como sinónimos. Todas son incorrectas.

A la hora de llevar a cabo el estudio de biomarcadores y dianas terapéuticas tenemos que saber que: Puede existir heterogeneidad intratumoral, intertumoral y extratumoral. Podemos realizar dicho estudio tanto en tejido como en plasma. No es importante el porcentaje tumoral de la biopsia. La etapa preanalítica no va a afectar a los estudios moleculares posteriores.

Respecto a la técnica de inmunohistoquímica, sólo una de estas afirmaciones es falsa: Puede dar la confirmación del diagnóstico anatomopatológic. Puede dar información pronóstica y predictiva. Su mecanismo de acción está basado en la unión antígeno-anticuerpo. Se usan anticuerpos que van a unirse generalmente al ADN.

En relación a la hibridación in situ fluorescente (FISH), la utilización de sondas de rotura (“break apart”) nos va a permitir: Detectar tanto amplificaciones génicas como deleciones. Detectar únicamente traslocaciones. Detectar amplificaciones génicas, deleciones (homocigotas y heterocigotas) y traslocaciones. Detectar polisomías.

Señale la afirmación INCORRECTA en relación con la extracción de ácidos nucleicos: El control morfológico en la etapa pre-analítica de toda extracción de ácido nucleico es fundamental para determinar la necesidad de hacer un enriquecimiento de la celularidad tumoral mediante técnica de macrodisección, entre otras. A partir de una muestra de sangre es posible aislar ADN libre circulante para la caracterización de alteraciones moleculares. A partir de tejido fijado en formol e incluido en parafina no es posible extraer ARN para la realización de estudios moleculares. A partir del ARN es posible caracterizar fusiones génicas mediante técnica de RT-PCR o NGS.

En relación con la técnica de PCR, señale la opción INCORRECTA: Una de sus aplicaciones es la detección marcadores tumorales en la superficie celular. La detección de mutaciones puntuales es posible mediante técnica de PCR cuantitativa y el uso de primers o sondas específicas. La especificidad de una PCR viene determinada por la secuencia de los primersque flanquean la región de ADN de interés. La amplificación del material genético que tiene lugar durante la PCR se produce de forma exponencial.

Las principales ventajas de la utilización de biopsia líquida frente a la utilización de tejido son: En caso de existir heterogeneidad intra o intertumoral, podremos detectar en un solo ensayo la mayor parte de las alteraciones genéticas presentes en el tumor o tumores del paciente siempre que los niveles de ctDNA sean suficientes. La biopsia líquida nos va a permitir realizar una monitorización de la enfermedad de manera más sencilla, detectando mutaciones de resitencia y pudiendo analizar la enfermedad mínima residual. La biopsia líquida es una técnica mínimamente invasiva. Todas las afirmaciones anteriores son correctas.

Cuál de las siguientes afirmaciones es CORRECTA?. Tanto con la PCR digital como con NGS podemos analizar un gran número de variantes genéticas a la vez en distintos genes. Las principales desventajas de la PCR digital son su baja sensibilidad y especificidad. La PCR en tiempo real es una técnica lenta y de elevado coste. Ninguna es correcta.

Señale la afirmación CORRECTA. El método Sanger nos va a permitir analizar de manera simultánea múltiples regiones del genoma. Las variantes genéticas se clasifican como variantes patogénicas o variantes benignas. La secuenciación de la plataforma Illumina utiliza nucleótidos fluorescentes mientras que la plataforma IonTorrent (Themofisher) es una secuenciación por semi-conducción en la que se detectan cambios de pH (liberación de H+). Todas son incorrectas.

En relación a los casos clínicos revisados en las prácticas de la asignatura, hemos aprendido que: El estudio de ALK en cáncer de pulmón no de célula pequeña se realiza exclusivamente mediante inmunohistoquímica. Mediante PCR en tiempo real podemos analizar alteraciones de EGFR en cáncer de pulmón no de célula pequeña, para lo cual tendremos que analizar los electroferogramas donde se observan picos de distintos colores en los que cada uno representa un nucleótido diferente. En los estudios de secuenciación masiva podemos identificar variantes genéticas potencialmente germinales (heredables). En estos casos es importante indicarlo en el informe, siendo lo más recomendable derivar a estos pacientes a la consulta de consejo genético. Ninguna es correcta.

Señale la opción correcta en relación con la patología molecular de los carcinomas renales. El síndrome de Von Hippel Lindau se asocia con mayor predisposición genética a desarrollar carcinomas renales de células claras. Las alteraciones de MET son frecuentes en los carcinomas renales cromófobos. El principal rasgo molecular de los carcinomas renales de células claras son alteraciones en el gen FGFR3. El principal rasgo molecular de los carcinomas renales de papilares son mutaciones en el gen Tp53.

¿Cuál es la alteración genética más frecuente en relación con el cáncer de próstata. Mutación en SPOP. Mutación de FGFR3. Deleción en CHD1. Reordenamiento que implica a los genes de fusión TMPRSS2-ERG.

En relación a la patología molecular de los carcinomas uroteliales señale la respuesta correcta. La vía papilar se define por la aparición temprana de mutaciones puntuales activadoras en FGFR3. La progresión del carcinoma papilar de bajo grado a carcinoma papilar de alto grado viene determinada por la aparición de alteraciones en el cromosoma 9. El paso entre urotelio normal e hiperplasia urotelial está mediado por activación de TP53. La vía del Carcinoma in situ se caracteriza por la tendencia a la recurrencia más que a la progresión, con histologías papilares de bajo grado.

En relación con los Subgrupos moleculares del carcinoma de vejiga músculo invasivo o MIBC, señale la respuesta correcta. El subgrupo basal/escamoso presenta una histología papilar en prácticamente la totalidad de los casos. El perfil inmunohistoquímico de los luminales se caracteriza por expresión de CK20+, GATA3+, FOXA1+. El perfil inmunohistoquímico de los basales/escamosos se caracteriza por ausencia de expresión de CK5/6 (-). El subgrupo molecular basal/escamoso muestra expresión de marcadores neuroendocrinos.

Cuál de los siguientes enunciados se asocian con el adenocarcinoma gástrico Epstein Barr positivo: La hipermetilación del promotor CDKN2A es un evento constante. No presentan sobreexpresión de moléculas tipo PDL1/2. Las mutaciones en PIK3CA son infrecuentes. Presentan de forma inequívoca mutaciones germinales en el gen CDH1/E-Cadherina.

Un hombre de 39 años es diagnosticado de un Adenocarcinoma colorectal tras realizarse una colonoscopia a causa de un sangrado rectal intermitente, que padecía durante los últimos tres meses. El paciente informa que su padre falleció de un cáncer de recto a los 50 años. A la biopsia realizada se le realizan estudio de inestabilidad de microsatélites por inmunohistoquímica, en donde se detecta pérdida de la expresión nuclear para MLH1 y PMS2. ¿cuál sería el siguiente paso a seguir en este caso?. No hay nada más que hacer, se trata de un adenocarcinoma colo-rectal esporádico. Con estos datos se confirma un síndrome de Lynch, por lo que se debe realizar consejo genético a su descendencia. No es posible diferenciar entre un adenocarcinoma esporádico y un síndrome de Lynch, por lo que resulta necesario hacer un estudio de hipermetilación del promotor de MLH1, así c. No es posible encontrar pérdida de la expresión nuclear de MLH1 y PMS2 a la vez, por lo que se debe repetir el estudio, ya que seguramente se trata de un fallo en la técnica.

Con respecto a la poliposis adenomatosa familiar, señale el enunciado correcto: Es ocasionado por mutaciones somáticas en el gen APC. Se caracterizan por tener una única lesión precursora, que se normalmente se corresponde con un pólipo serrado sésil. Virtualmente el 100% de los pacientes afectos desarrollarán un cáncer en el tracto gastrointestinal. Las lesiones malignas se suelen encontrar en pacientes de edad avanzada.

Con respecto al tumor del estroma gastrointestinal (GIST), señale el enunciado falso: El Imatinib es un inhibidor de la tirosin kinasa el cual resulta beneficioso en pacientes diagnosticados con GIST metastásico. La gran mayoría de estas neoplasias presentan mutaciones en el gen PDGFRA. La expresión de KIT por inmunohistoquímica (CD117), se presenta en más del 90% de los GIST, por lo que es un buen marcador diagnóstico. Un mínimo porcentaje de los GIST son negativos para mutaciones en KIT y PDGFRA.

Con respecto al HER2, señale la respuesta correcta: Sólo se puede detectar por técnicas de inmunohistoquímica. Pertenece a la familia de los receptores tirosin quinasa del EGFR, y su identificación es muy importante ya que tiene un tratamiento específico dirigido. Su amplificación se encuentra en un 90% de los adenocarcinomas gástricos. . Un resultado de (1+) con la tinción inmunohistoquímica es considerado como positivo para amplificación de HER2.

Con respecto al carcinoma escamoso de esófago, señale el enunciado correcto. El único precursor reconocido de esta neoplasia es el esófago de Barret. La Amplificación de la ciclina D1 y del EGFR no tienen correlación con el potencial invasor de la neoplasia. La amplificación de HER2 es una importante diana molecular en esta neoplasia, ya que estos pacientes son susceptibles de tratamiento con trastuzumab. Las alteraciones en el P53, suelen ser fenómenos tempranos en la génesis de este tumor.

¿Qué subgrupo molecular del cáncer de mama da más frecuentemente metástasis óseas?: Tumores luminales. Tumores con sobreexpresión de HER2. Tumores triple negativos. Los grupos moleculares no permiten predecir la localización de las metástasis.

¿Qué técnica/s se utiliza/n para la confirmación diagnóstica de los linfomas B de alto grado?: Estudio de FISH para la amplificación de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6. Estudio de FISH para la traslocación de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6. Estudio de FISH para la traslocación t(8;14) y de inmunohistoquímica de KI67, con un índice proliferativo superior al 80%. Estudio de inmunohistoquímica para expresión de C-MYC y de BCL2 y/o BCL6.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es CORRECTA?. Tanto con la PCR digital como con NGS podemos analizar un gran número de variantes genéticas a la vez en distintos genes. Las principales desventajas de la PCR digital son su baja sensibilidad y especificidad. La PCR en tiempo real es una técnica lenta y de elevado coste. Ninguna es correcta.

. El estudio de la expresión de PD-L1 es un biomarcador predictivo de respuesta para la selección de pacientes respondedores a inmunoterapia en los pacientes con carcinoma no célula pequeña de pulmón. ¿Cuál es la metodología disponible?. Inmunohistoquímica. NGS. Hibridación in situ. PCR.

En relación a la patología molecular de los carcinomas no células pequeñas de pulmón, el TMB, tiene una serie de características. Señale la incorrecta. Cuantificación del número total de mutaciones somáticas en un área del genoma de un tumor. Cut-off: ≥ 10 mutations/Mb. La mayor presencia de los neoantígenos facilita la identificación de las células tumorales por el sistema immune y en consecuencia, menor respuesta a inmunoterapia. Importancia terapéutica: predictivo de respuesta a tratamientos combinados de inmunoterapia.

Paciente fumador, de 70 años, con diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón…señale la opción correcta. Actualmente se deben estudiar las mutaciones en EGFR y los reordenamientos de ALK y ROS1. se debe realizar el estudio inmunohistoquímico de PDL1. se deben estudiar la mutación de BRAF. El estudio del reordenamiento del gen ALK sólo se realiza mediante FISH.

En los carcinomas no célula pequeña de pulmón, las alteraciones moleculares en RET…señale la correcta. La frecuencia descrita es del 5-10%. Es una mutación. Es frecuente una morfología de carcinoma epidermoide o escamoso. Son tumores con baja carga mutacional y baja expresión de PDL1 (“cold” tumors).

¿Qué método de pre-screening utilizaría para detectar las fusiones del gen NTRK? Señale lo correcto: Inmunohistoquímica. FISH. SISH. Sólo se puede detectar por NGS.

Señale la opción incorrecta sobre los melanomas avanzados: El 100 % exhiben mutaciones en BRAF V600A. La inmunoterapia puede ser especialmente activa, especialmente los inhibidores de PDL1. La existencia de mutaciones en BRAF constituye una diana para usar fármacos como el Vemurafenib y el Dabrafenib. Si no hay mutaciones accionables en BRAF, la principal opción es usar inmunoterapia como se señala en apartado b.

¿Qué pedirías al servicio de patología molecular en un ganglio linfático con metástasis de melanoma?. Estado mutacional de BRAF. Estado mutacional de RAS. Estado de mutacional cKIT. Todas las anteriores.

36. En relación con la patología molecular de los sarcomas, señale la opción correcta. Son habituales las translocaciones que producen genes de fusión alterados. La presencia de dichas alteraciones tienen relevancia diagnóstica. Las citadas alteraciones pueden determinarse por FISH, PCR o NGS. Todas son correctas.

37. En relación con el Sarcoma de Ewing señale su principal característica molecular. Reordenamientos en WT1. Fusiones EWS. Mutaciones en RAS. Alteraciones en NTRK-3.

38. Sobre los sarcomas con reordenamiento de B-COR, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?. Suelen aparecer en niños y adolescentes varones con masas frecuentemente torácicas. Histológicamente pueden ser tumores de células redondas de células azules o presentarse como sarcomas fusocelulares similares a fibrosarcomas. La citada alteración molecular puede determinarse por NGS. Todas son correctas.

¿Cuál de las siguientes mutaciones es propia del sarcoma sinovial?. Deleción del exón 18 de EGFR. t(11;22)(p13;q12). t(x;18)(p11.2;q11.2) (gen de fusión SYT). Amplificación de RET.

El rabdomiosarcoma alveolar es un subtipo de rabdomiosarcoma con muy mal pronóstico que debe identificarse de forma certera y que tiene una mutación que conlleva una fusión. Señala uno de los componentes de dicha fusión. FOXO-1. WT-1. B-COR. SYT.

El osteosarcoma no exhibe ninguna alteración molecular específica, pero se asocia frecuentemente a la mutación en línea germinal de. P53. P16. CKIT. BRCAQ.

El retinoblastoma tampoco presenta ninguna alteración molecular específica, pero se asocia ocasionalmente a la mutación en línea germinal de: RB. P16. CKIT. BRCA1.

En relación con la patología molecular de los gliomas, señale la opción correcta. El subgrupo molecular IDH1/IDH2 MUTADO es más sensible a tratamientos, conlleva mayor apoptosis y por tanto tienen mejor pronóstico. Las formas de glioblastoma IDH WILD TYPE siempre surgen como evolución de un glioma de menor grado. La mutación de ATRX resulta imposible de detectar por inmunohistoquímica. La alteración de la metilación de MGMT aparece siempre en los gliomas de alto.

44. ¿Cuál de las siguientes alteraciones genéticas especifica la OMS que es definitoria de oligodendroglioma?. Codelección 1p19q. Deleción del exón 12 del gen EGFR. Deleción del exón 18 del gen EGFR. Mutación de TP53.